Pharmaverpackungen müssen:
- Arzneimittel vor Feuchtigkeit, Licht, Sauerstoff, Verunreinigungen und Temperaturschwankungen schützen.
- Sie müssen chemisch mit dem Arzneimittel kompatibel bleiben.
- Stabilität, Sterilität und Haltbarkeit gewährleisten.
- Vorzusehen sind gegebenenfalls Manipulationssicherheit und Kindersicherungen.
- Führen Sie genaue Etiketten, Anweisungen, Chargencodes und Rückverfolgbarkeitsdaten mit.
- Die geltenden FDA-, GMP- und internationalen Standards müssen erfüllt werden.
Die Primärverpackung kommt in direkten Kontakt mit dem Arzneimittel, die Sekundärverpackung dient der Etikettierung und dem Schutz, und die Tertiärverpackung schützt die Produkte während der Lagerung und des Transports.
Welche Anforderungen gelten für pharmazeutische Verpackungen?
Die Anforderungen an die Verpackung von Arzneimitteln umfassen die regulatorischen, materiellen, leistungsbezogenen, kennzeichnungsbezogenen, sicherheitsrelevanten und prozessbezogenen Kontrollen, die dazu dienen, ein Arzneimittel während seiner gesamten Haltbarkeitsdauer zu schützen, korrekt zu identifizieren und für den Gebrauch geeignet zu halten.
Sie beziehen sich auf das gesamte Verpackungssystem und nicht nur auf den sichtbaren Behälter. Eine Flasche kann geeignet sein, wenn die Verschlussdichtung, die Induktionsversiegelung, der Farbstoff oder die Beschichtung jedoch zu unzulässigen Wechselwirkungen oder Dichtungsproblemen führen. Die Eignung muss daher mit dem fertigen Arzneimittel unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen geprüft werden.
Pharmazeutische Verpackung wird üblicherweise in drei Ebenen unterteilt:
| Verpackungsebene | Funktion | Gängige Beispiele | Hauptanforderung |
|---|---|---|---|
| Primärverpackung | Enthält oder kommt direkt mit dem Arzneimittel in Kontakt | Flasche, Blisterpackung, Ampulle, Tube, Fertigspritze | Kompatibilität, Schutz, Sauberkeit und Verschlussdichtheit |
| Sekundärverpackung | Gruppiert und identifiziert das primäre Paket | Karton, Einleger, Umverpackung, Mehrfachpackung | Kennzeichnung, Manipulationssicherheit, Identifizierung und zusätzlicher Schutz |
| Tertiärverpackung | Unterstützt Handhabung und Verteilung | Versandkiste, Palette, isolierter Versandkarton | Transportschutz, Rückverfolgbarkeit und Temperaturkontrolle |
Verpackungsstufen: Umfassender Leitfaden für Unternehmen
Nicht jedes Produkt nutzt alle drei Ebenen. Die erforderliche Konstruktion hängt vom Arzneimittel, der Vertriebsmethode und den geltenden Vorschriften ab.
Kernanforderungen an die US-amerikanische Pharmaverpackung
Es gibt kein universelles Zertifikat, das Verpackungen für jedes Arzneimittel als akzeptabel einstuft. Die Konformität hängt vom jeweiligen Arzneimittel, dem Verpackungssystem, dem Herstellungsverfahren und dem Verwendungszweck ab.
| Anforderungsbereich | Hauptbehörde oder Standard der USA | Praktische Anforderung |
|---|---|---|
| Eignung von Behälter und Verschluss | 21 CFR 211.94 | Darf das Arzneimittel nicht beeinträchtigen und muss es vor vorhersehbaren äußeren Einflüssen schützen. |
| Kontrolle von Verpackungsmaterialien | 21 CFR Teil 211, Unterabschnitt E | Komponenten, Behälter und Verschlüsse müssen entgegengenommen, geprüft, freigegeben, gelagert und kontrolliert werden. |
| Verpackungs- und Etikettierungsvorgänge | 21 CFR Teil 211, Unterabschnitt G | Schriftliche Verfahrensanweisungen müssen Verwechslungen verhindern und sicherstellen, dass die richtigen Materialien und Etiketten verwendet werden. |
| Manipulationsnachweis | 21 CFR 211.132 | Bei rezeptfreien Arzneimitteln, die unter die Bestimmungen des Einzelhandels fallen, müssen sichtbare Anzeichen von Manipulation vorhanden sein. |
| Kinderwiderstand | PPPA und 16 CFR Teil 1700 | Verschlossene Produkte müssen für Kinder schwer zu öffnen, aber für Erwachsene verwendbar sein. |
| Produktidentifizierung und -rückverfolgung | DSCSA | Für verschreibungspflichtige Medikamente, die unter die Arzneimittelverordnung fallen, ist eine Kennzeichnung auf Verpackungsebene und eine elektronische Rückverfolgbarkeit erforderlich. |
| Verpackungsleistung | Anwendbare USP-Kapitel | Materialien und Systeme können chemische, funktionelle und Integritätsprüfungen erfordern. |
| Haltbarkeitsunterstützung | FDA- und ICH-Stabilitätsrahmen | Die Stabilitätsdaten müssen das Arzneimittel in seiner vorgeschlagenen kommerziellen Verpackung unterstützen. |
Gemäß 21 CFR 211.94 dürfen Arzneimittelbehälter und -verschlüsse nicht reaktiv, additiv oder absorbierend sein, sodass die Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels beeinträchtigt wird. Sie müssen das Arzneimittel außerdem vor vorhersehbaren äußeren Einflüssen schützen, die zu einer Verschlechterung oder Verunreinigung führen könnten. [1]
Behälter und Verschlüsse müssen sauber und, falls erforderlich, sterilisiert und pyrogenfrei sein. Ihre Spezifikationen, Prüfmethoden, Reinigungsverfahren und die entsprechenden Sterilisations- oder Pyrogenisierungsprozesse müssen dokumentiert und eingehalten werden.
Der Ausdruck “FDA-zugelassene Verpackung” sollte mit Vorsicht verwendet werden. FDA Bewertet wird ein Behälterverschlusssystem im Hinblick auf eine spezifische Arzneimittelanwendung und deren Verwendungszweck. Eine für ein zugelassenes Produkt verwendete Verpackung ist nicht automatisch für eine andere Formulierung, Darreichungsform oder Lagerbedingung geeignet.
Wählen Sie das Verpackungssystem passend zur Darreichungsform.
Die Darreichungsform und der Verabreichungsweg bestimmen die Hauptrisiken der Verpackung. Ein für Trockentabletten geeignetes System bietet möglicherweise nicht die für ein injizierbares oder inhalatives Produkt erforderliche Sterilitätssicherheit, Dosierfunktion oder Kompatibilität.
| Darreichungsform | Standardverpackung | Hauptschutzanforderung | Hauptrisiko, das zu bewerten ist |
|---|---|---|---|
| Tabletten und Kapseln | HDPE-Flaschen, Blisterverpackungen, Streifenverpackungen | Feuchtigkeits-, Sauerstoff-, Licht- und Kontaminationskontrolle | Feuchtigkeitseintritt, Dichtungsversagen, Bruch, falsche Zählung |
| Flüssigkeiten und Suspensionen zum Einnehmen | Glas- oder Plastikflaschen mit gefütterten Verschlüssen | Auslaufschutz, Kompatibilität und Dosierung | Sorption, Auslaugung, Verdunstung, Leckage des Verschlusses |
| Cremes, Gele und Salben | Tuben, Gläser, Pumpen, luftdichte Behälter | Kompatibilität, Kontaminationskontrolle und Dosierung | Wechselwirkungen der Formel, Trocknung, Pumpen- oder Dichtungsausfall |
| Augenprodukte | Sterile Flaschen, Einzeldosisbehälter | Sterilität und kontrollierte Tropfenabgabe | Mikrobielles Eindringen, extrahierbare Stoffe, ungleichmäßige Tropfen |
| Sterile Injektionspräparate | Ampullen, Fläschchen, Kartuschen, Fertigspritzen | Sterilität, Verschlussintegrität und geringe Interaktion | Mikrobielles Eindringen, Partikel, Delamination, Auswaschungen |
| Inhalationsprodukte | Kanister, Ventile, Blisterverpackungen, integrierte Geräte | Dosierungskonsistenz und Komponentenkompatibilität | Feuchtigkeit, Ventilfunktion, Adsorption, Dosisvariation |
| Transdermale Systeme | Mehrlagige Beutel | Barriereleistung und Klebstoffschutz | Arzneimittelverlust, Feuchtigkeitsübertragung, Dichtungsversagen |
| Biologika und Impfstoffe | Ampullen, Spritzen, Kartuschen, Kühlkettenversand | Sterilität, Temperaturkontrolle und physischer Schutz | Temperaturschwankungen, Bruch, Aggregation, Verschlussversagen |
Produkte, die in empfindliche Gewebe oder direkt in den Blutkreislauf verabreicht werden, erfordern im Allgemeinen eine strengere Kontrolle der Wechselwirkungen und der Unversehrtheit der Verpackung als herkömmliche orale feste Arzneimittel.
Medizinische Cremes, Aknebehandlungen, rezeptfreie Sonnenschutzmittel und andere pharmazeutische Hautpflegeprodukte müssen den für ihren Arzneimittelstatus geltenden Vorschriften entsprechen. Eine für ein Kosmetikprodukt geeignete Verpackung erfüllt nicht automatisch die Anforderungen an Arzneimittel.
Die stärkste Barriere ist nicht immer die beste Wahl. Verpackungen sollten den nachweislich notwendigen Schutz bieten, ohne neue Kompatibilitäts-, Anwendungs- oder Herstellungsprobleme zu verursachen.
Materialsicherheit, Kompatibilität und Schutz
Pharmazeutische Verpackungen müssen das Arzneimittel schützen, ohne selbst zu einer Quelle von Verunreinigungen oder Qualitätsveränderungen zu werden. Dies erfordert chemische Kompatibilität, geeignete Barriereeigenschaften und ausreichende mechanische Festigkeit.
Chemische Kompatibilität
Mögliche Wechselwirkungen umfassen:
- Auswaschung: Verpackungsbedingte Substanzen wandern in das Arzneimittel.
- Adsorption: Wirkstoffe lagern sich an die Oberfläche einer Verpackung an.
- Absorption: Die Wirkstoffe dringen in das Verpackungsmaterial ein.
- Permeation: Feuchtigkeit, Sauerstoff, Lösungsmittel oder Gase dringen durch die Verpackung.
- Chemische Reaktion: Die Formulierung reagiert mit einem Behälter, Verschluss, einer Beschichtung oder einem Klebstoff.
Extrahierbare Substanzen werden in Studien untersucht, die Stoffe identifizieren, die unter definierten Laborbedingungen aus der Verpackung freigesetzt werden können. Auslaugbare Substanzen werden in Studien untersucht, die bestimmen, welche Stoffe während normaler oder beschleunigter Lagerung in den eigentlichen Wirkstoff übergehen. Die Studien hängen zwar zusammen, beantworten aber unterschiedliche Fragestellungen.
Das Risiko hängt von der Zusammensetzung, dem Material, der Kontaktfläche, der Temperatur, der Lagerdauer, dem Verabreichungsweg und der Exposition des Patienten ab. Injektions-, Inhalations- und Augentropfen erfordern im Allgemeinen eine sorgfältigere Bewertung, da verpackungsbedingte Substanzen ein höheres Patientenrisiko darstellen können.
Barriere und körperliche Leistung
Je nach Arzneimittel muss das Verpackungssystem möglicherweise Folgendes kontrollieren:
- Feuchtigkeitsdampf
- Sauerstoff
- Licht
- Lösungsmittel- oder Wasserverlust
- Eindringen von Mikroorganismen
- Geruchsübertragung
- Durchstich und Abrieb
- Kompression und Aufprall
- Dichtungs- oder Verschlussversagen
- temperaturabhängige Verformung
USP <671> bietet Funktionsleistungsprüfungen für Verpackungssysteme, die für feste und flüssige orale Darreichungsformen verwendet werden, einschließlich Feuchtigkeitsdampfdurchlässigkeitsprüfungen. [2]
Materialspezifische Überlegungen
| Material | Gängige Anwendungen | Hauptvorteile | Wichtigste zu bewertende Risiken |
|---|---|---|---|
| Glas | Fläschchen, Ampullen, Spritzen, Flüssigkeitsflaschen | Hohe Barriere- und Chemikalienbeständigkeit | Bruch, Delamination, Alkalifreisetzung, thermische Spannung |
| Plastik | Flaschen, Blisterverpackungen, Tuben, Tropfflaschen | Leicht, formbar und schlagfest | Permeation, Sorption, Additive, Spannungsrisskorrosion |
| Elastomere | Stopfen, Kolben, Dichtungen | Flexible Dichtungs- und Gerätefunktion | Extrahierbare Bestandteile, Kernbildung, Fragmentierung, Kompressionssatz |
| Aluminium und Folie | Blisterverpackungen, Streifenpackungen, Tuben | Hohe Licht-, Sauerstoff- und Feuchtigkeitsbarriere | Nadellöcher, Dichtungsfehler, Beschichtungsverträglichkeit |
| Karton und Etiketten | Kartons, Einlagen, Sekundärverpackung | Druckbar und strukturell nützlich | Tintenwanderung, mangelhafte Haftung, Feuchtigkeitsschäden, Verlust der Lesbarkeit |
Ab dem 1. Dezember 2025 gilt USP <661.1> Und <661.2> Standards für Kunststoffbaustoffe und komplette Kunststoffverpackungssysteme für pharmazeutische Zwecke bereitstellen. [3] Ein Harz- oder Materialtest allein ersetzt nicht die Bewertung des fertigen Verpackungssystems.
Kinderwiderstand, Manipulationssicherheit und Patientennutzung
Kindersichere und manipulationssichere Verpackungen adressieren unterschiedliche Sicherheitsrisiken und sollten nicht als austauschbar betrachtet werden.
Kindersichere Verpackung
Das Gesetz zur Vergiftungsprävention durch Verpackungen schreibt spezielle Verpackungen für bestimmte verschreibungspflichtige und rezeptfreie Arzneimittel vor. Diese Verpackungen müssen für Kinder unter fünf Jahren innerhalb einer angemessenen Zeit nur schwer zu öffnen sein, gleichzeitig aber für Erwachsene weiterhin verwendbar bleiben. [4]
Kindersicher bedeutet nicht kindersicher. Die Wirksamkeit muss anhand der geltenden Prüfverfahren für Kinder und Erwachsene gemäß 16 CFR 1700.20 nachgewiesen werden. Das Unternehmen, das das regulierte Produkt verpackt, ist dafür verantwortlich, die Konformität der fertigen Verpackung sicherzustellen oder zu zertifizieren; ein Lieferant von leeren Verschlüssen oder Flaschen ist nicht für die Zertifizierung des Endprodukts verantwortlich. [5]
Die Prüfung sollte die endgültige Verpackung widerspiegeln. Änderungen an Verschluss, Flaschenhals, Innenbeschichtung, Öffnungsanleitung, Material, Form oder Herstellungsprozess können die Leistung beeinträchtigen und erfordern eine dokumentierte Bewertung.
Verschreibungspflichtige Arzneimittel dürfen, vorbehaltlich der geltenden Bestimmungen, auf ausdrücklichen Wunsch des verschreibenden Arztes oder des Patienten in nicht kindersicheren Verpackungen abgegeben werden. [4]
Manipulationssichere Verpackung
Gemäß 21 CFR 211.132 müssen für den Einzelhandel bestimmte, für die Öffentlichkeit zugängliche OTC-Humanarzneimittel eine Verpackung mit einem oder mehreren eindeutigen Indikatoren oder Barrieren verwenden, die einen sichtbaren Nachweis für Manipulationen ermöglichen.[6]
Gemeinsame Merkmale sind:
- Filmverpackungen
- Blister- oder Streifenpackungen
- Schrumpfbänder
- Beutel
- Innere Munddichtungen
- Zerbrechliche Verschlüsse
- Versiegelte Röhren
Die Verpackung muss die Originalitätssicherung kennzeichnen, damit Verbraucher wissen, worauf sie achten müssen. Dieser Hinweis muss auch dann sichtbar bleiben, wenn die Sicherung beschädigt ist oder fehlt.
Die Regelung enthält spezifische Ausnahmen für dermatologische Produkte, Zahnpasta, Insulin und Lutschtabletten. Zweiteilige Hartgelatinekapseln, die unter die Regelung fallen, müssen zudem eine anerkannte Kapselversiegelungstechnologie verwenden. [6]
Dosierung und Zugänglichkeit
Dosierbecher, orale Spritzen, Tropfpipetten, Pumpen, Applikatoren und andere Applikationskomponenten müssen gleichbleibende Mengen und deutliche Markierungen aufweisen. Öffnungshinweise, Warnhinweise, Dosierungsinformationen und Lagerbedingungen müssen bei normaler Handhabung lesbar bleiben.
Eine Schutzverpackung, die Patienten nicht verstehen oder richtig bedienen können, kann selbst dann zu Medikationsfehlern führen, wenn ihre Materialien den technischen Spezifikationen entsprechen.
Etikettierung, Codierung und DSCSA-Serialisierung
Pharmazeutische Verpackungen müssen genaue Informationen enthalten und verhindern, dass Etiketten zwischen Produkten, Stärken, Chargen oder Märkten verwechselt werden.
| Kontrollbereich | Zweck | Anforderungen an die Verpackungslinie |
|---|---|---|
| Patientenorientierte Kennzeichnung | Kommuniziert Identität, Stärke, Verwendung, Warnhinweise, Charge, Verfallsdatum und Lagerung. | Korrekte Grafik, lesbarer Druck und genaue variable Daten |
| Kontrolle von Fertigungsetiketten | Verhindert Verwechslungen bei Verpackung und Etikettierung | Kontrollierte Ausgabe, Freigabe der Leitung, Inspektion und Abstimmung, wo erforderlich |
| DSCSA-Identifizierung | Unterstützt die Rückverfolgung von erstattungsfähigen verschreibungspflichtigen Medikamenten | Eindeutige Kennungen, lesbare Codes, verifizierte Ablehnung und verbundene Daten |
Gemäß 21 CFR 211.122 müssen Verpackungs- und Etikettierungsmaterialien nach schriftlichen Verfahren entgegengenommen, gekennzeichnet, gelagert, beprobt, untersucht oder getestet und freigegeben werden. Etiketten für verschiedene Produkte, Stärken, Darreichungsformen und Mengen müssen entsprechend gekennzeichnet und gelagert werden, um Verwechslungen zu vermeiden. [7]
Bei Verpackungsvorgängen müssen schriftliche Verfahren angewendet, Materialien vor Gebrauch geprüft und die Freigabe der Produktionslinie dokumentiert werden, um sicherzustellen, dass Produkte und Materialien aus vorherigen Arbeitsgängen entfernt wurden. [8] Ein Etikettenabgleich ist gegebenenfalls erforderlich, wobei bei Verwendung der elektronischen Prüfmethode 100% bestimmte Ausnahmen gelten. [9]
DSCSA-Paketidentifizierung
Der Drug Supply Chain Security Act legt elektronische, interoperable Rückverfolgungsanforderungen für bestimmte Fertigarzneimittel fest, die durch die US-Lieferkette transportiert werden. [10]
Bei den erfassten Produkten umfasst die Verpackungskennung Folgendes:
- Nationaler Drogenkodex
- Eindeutige Seriennummer
- Losnummer
- Verfallsdatum
Der Identifikator muss in lesbarer Form und in maschinenlesbarer Form vorliegen. Für Einzelverpackungen beschreibt die FDA einen zweidimensionalen Data-Matrix-Barcode. [11] Verpackungslinien benötigen daher zuverlässige Druck-, Codeprüfungs-, Datenverarbeitungs-, Ausschuss- und Datensatzverwaltungssysteme.
Das DSCSA gilt nicht für alle Arzneimittel. Die FDA führt Ausnahmen auf, darunter rezeptfreie Arzneimittel, Tierarzneimittel, medizinische Gase, rechtmäßig hergestellte Arzneimittel und bestimmte intravenöse Produkte. [12]
Ein lesbarer Barcode allein genügt nicht, um die Konformität nachzuweisen. Seine Daten müssen mit der physischen Verpackung übereinstimmen, und die erforderlichen Transaktionsinformationen müssen über das entsprechende Lieferkettensystem ausgetauscht und gespeichert werden.
Wie man pharmazeutische Verpackungen qualifiziert und validiert
Die Validierung der Verpackung sollte nachweisen, dass das Gesamtsystem den Wirkstoff schützt und unter kommerziellen Bedingungen konsistent hergestellt werden kann.
1. Definition des Arzneimittels und des Verwendungszwecks
Dokumentieren:
- Darreichungsform und Art der Verabreichung
- Zusammensetzung der Formulierung und Empfindlichkeiten
- Füllvolumen oder Anzahl
- Anwendung als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis
- Erforderlicher Haltbarkeit
- Lagertemperatur und Luftfeuchtigkeit
- Lichtempfindlichkeit
- Sterilitätsanforderungen
- Verteilungsbedingungen
- Reiseziele
- Patientenpopulation und Anwendungsmethode
Dieses Profil legt fest, welche Verpackungsrisiken geprüft werden müssen.
2. Definieren Sie das vollständige Behälterverschlusssystem.
Identifizieren Sie alle Komponenten, die mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen oder die Leistung der Verpackung beeinträchtigen:
- Flasche, Ampulle, Blisterpackung, Tube, Beutel oder Spritzenzylinder
- Kappe, Stopfen, Kolben, Ventil oder Pumpe
- Auskleidung, Dichtung, Dichtmasse oder Beschichtung
- Trockenmittel oder Sauerstoffabsorber
- Klebstoff- und Tintensysteme
- Applikator oder Dosierkomponente
- Sekundäre Schutzkomponenten
Materialien, Abmessungen, Behandlungen, Toleranzen, Zeichnungen und zugelassene Lieferanten dokumentieren.
3. Kompatibilität und Produktrisiko beurteilen
Bewerten Sie die Risiken hinsichtlich chemischer Wechselwirkungen, Feuchtigkeit, Sauerstoff, Licht, mikrobieller Invasion, Bruch, Dichtungsleistung, Dosierung und Anwendung für den Patienten.
Die Teststrategie sollte dem Risikoniveau entsprechen. Für ein herkömmliches orales Feststoffpräparat können Daten zum Feuchtigkeitsschutz und zur Verschlussdichtigkeit erforderlich sein. Ein steriles Injektionspräparat kann umfangreiche Untersuchungen zu extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen, Partikelbewertungen, Dichtheitsprüfungen der Behälterverschlüsse und die Sicherstellung der Sterilität erfordern.
4. Spezifikationen und Testmethoden festlegen
Die Spezifikationen sollten die für eine gleichbleibende Leistung erforderlichen Attribute definieren:
- Materielle Identität
- Abmessungen und Toleranzen
- Erscheinungsbild und Sauberkeit
- Barrierewirkung
- Siegelnahtfestigkeit
- Schließmoment
- Behältergewicht oder Wandstärke
- Funktionaler Betrieb
- Druck- und Codequalität
- Mikrobielle oder partikelförmige Grenzwerte, sofern zutreffend
Die Testmethoden müssen für ihren vorgesehenen Zweck geeignet sein und in der Lage sein, unzulässige Komponenten oder Pakete zu erkennen.
5. Lieferanten und eingehende Komponenten qualifizieren
Bei der Lieferantenqualifizierung sollten die technische Leistungsfähigkeit, die Qualitätssysteme, die Rückverfolgbarkeit, die Fertigungskontrollen, die Beschwerdehistorie und die Verfahren zur Änderungsmitteilung bewertet werden.
Eingehende Komponenten müssen vor der Verwendung identifiziert, beprobt, untersucht oder getestet und freigegeben werden. Lieferantenzertifikate können diesen Prozess unterstützen, sobald ihre Zuverlässigkeit nachgewiesen ist.
Qualitätsvereinbarungen sollten Verantwortlichkeiten für Spezifikationen, Chargendokumente, Abweichungen, Untersuchungen, Änderungsmitteilungen, Unteraufträge, Beschwerden und Aufbewahrung von Aufzeichnungen festlegen.
6. Verpackungsanlagen und -prozesse validieren
Die Verpackungslinie Jede Verpackung muss geformt, befüllt, verschlossen, geprüft, codiert und gehandhabt werden, ohne Kompromisse bei der Qualität einzugehen.
Zu den kritischen Parametern können gehören:
- Füllgenauigkeit und Kopfraum
- Versiegelungstemperatur, Druck und Verweilzeit
- Abkühlzeit
- Anzugsmoment
- Stopfen-Einführungstiefe
- Crimp-Abmessungen
- Einstellungen für den Dichtigkeitstest
- Codeposition und -qualität
- Grenzen der Sichtprüfung
- Ablehnungszeitpunkt und Bestätigung
Die Validierung sollte normale Bedingungen und gerechtfertigte Worst-Case-Szenarien umfassen, wie z. B. minimale und maximale Gehäusegrößen, anspruchsvolle Materialien, Betriebsbereichsgrenzen, kommerzielle Geschwindigkeiten, kurze Stillstände und größere Produktwechsel.
Installationsqualifizierung, Funktionsqualifizierung und Leistungsqualifizierung können verwendet werden, um nachzuweisen, dass die Ausrüstung korrekt installiert ist, innerhalb ihres definierten Bereichs funktioniert und mit handelsüblichen Materialien und geschulten Bedienern konsistent arbeitet.
Eine kurze Vorführung mit leeren Behältern kann keine kommerzielle Verpackungskompetenz nachweisen.
7. Stabilitäts- und Verteilungstests durchführen
Die Stabilitätsstudien sollten das vorgeschlagene kommerzielle Behälterverschlusssystem verwenden und zeigen, dass das Arzneimittel während der gesamten angegebenen Haltbarkeitsdauer innerhalb der Spezifikationen bleibt.
Bei der Prüfung der Verteilung sollten die relevanten Gefahren berücksichtigt werden:
- Vibration
- Kompression
- Stürze und Aufprall
- Niederdruck
- Temperaturschwankungen
- Frost-Tau-Wechsel
- Luftfeuchtigkeit
- Dauer der Kühlkette
- Verpackungsausrichtung
Eine Verpackung kann die Materialprüfung bestehen und dennoch beim Transport aufgrund von Beschädigungen der Versiegelung, Abrieb, Lockerung des Verschlusses, Glasbruch oder Einwirkung von Temperaturschwankungen versagen.
8. Überprüfen Sie gegebenenfalls die Unversehrtheit des Behälterverschlusses.
Die Unversehrtheit des Behälterverschlusses ist besonders wichtig für sterile Produkte. Die Verpackung muss das Eindringen von Mikroorganismen verhindern und die für das Arzneimittel erforderlichen physikalisch-chemischen Bedingungen aufrechterhalten.
USP <1207> beschreibt einen Lebenszyklusansatz für die Verpackungsintegrität, einschließlich Methodenauswahl, Validierung, Herstellungskontrolle und Haltbarkeitsbewertung. [13]
Die gewählte Methode sollte auf die Verpackung, den Verschlussmechanismus, die erforderliche Empfindlichkeit und die relevanten Fehlermodi abgestimmt sein. Eine Sichtprüfung allein kann nicht jedes Leck erkennen.
9. Änderungskontrolle und laufende Überwachung aufrechterhalten.
Genehmigte Verpackungen sind neu zu bewerten, wenn Änderungen Folgendes betreffen:
- Materialformulierung
- Glaszusammensetzung oder -behandlung
- Elastomerformulierung
- Beschichtung, Tinte oder Klebstoff
- Abmessungen oder Toleranzen
- Form oder Werkzeug
- Komponentenlieferant
- Produktionsstandort
- Sterilisationsprozess
- Verpackungsanlagen
- Betriebsparameter
- Arzneimittelformulierung
- Lager- oder Vertriebsbedingungen
Die Bewertung sollte klären, ob neue Arbeiten zur Kompatibilität, Stabilität, Integrität, Prozessvalidierung oder zur Zulassung erforderlich sind.
Die FDA-Leitlinie von 2024 bietet einen risikobasierten Rahmen für die Meldung bestimmter Änderungen nach der Zulassung von Glasfläschchen und -stopfen, die bei sterilen Arzneimitteln und biologischen Produkten verwendet werden. [14]
Steuerung von pharmazeutischen Verpackungslinien
Im Routinebetrieb muss der validierte Zustand aufrechterhalten und Verwechslungen, Verunreinigungen und nicht dokumentierte Änderungen verhindert werden.
| Verpackungsrisiko | Erforderliche Kontrolle | Nachweise, die aufrechterhalten werden müssen |
|---|---|---|
| Falsche Verpackungskomponente | Kontrollierte Ausgabe und Materialprüfung | Komponentendatensätze und Chargendokumentation |
| Material aus der vorherigen Charge bleibt erhalten | Dokumentierte Leitungsfreigabe | Checkliste und Überprüfung der Freigabe |
| Falsches Etikett oder falsche Grafik | Etikettentrennung und Codeüberprüfung | Genehmigte Kunstwerke und Prüfprotokolle |
| Schwache oder unvollständige Abdichtung | Parameterüberwachung und Integritätsprüfungen | Ergebnisse der Siegelung und Aufzeichnungen der Ausrüstung |
| Falsches Anzugsmoment der Kappe | Definierter Drehmomentbereich und routinemäßige Prüfungen | Anpress- oder Lösemomentdaten |
| Fehlende Komponente | Validierte Sensoren und Inspektionssysteme | Challenge-Test und Ablehnung von Datensätzen |
| Fehlerhafter oder unlesbarer Code | Sichtprüfung und Datenverifizierung | Aufzeichnungen zur Codequalität und zum Codeabgleich |
| Die defekte Verpackung verbleibt im Output. | Kontrolliertes Ausschusssystem | Einsprüche und Ermittlungsakten ablehnen |
| Unkontrollierte Rezeptänderung | Benutzerzugriff und genehmigte Rezepte | Prüfprotokoll und Änderungsaufzeichnungen |
| Kreuzkontamination | Reinigungs- und Trennkontrollen | Reinigungs- und Prüfprotokolle |
Die automatisierte Inspektion ersetzt nicht die Prozesskontrolle. Bildverarbeitungssysteme, Barcode-Lesegeräte, Dichtheitsprüfgeräte, Kontrollwaagen und Auswurfvorrichtungen müssen korrekt konfiguriert und in festgelegten Intervallen überprüft werden.
Die Bestätigung von Ausschuss ist genauso wichtig wie die Fehlererkennung. Ein Sensor kann zwar ein fehlerhaftes Paket identifizieren, das System bleibt jedoch wirkungslos, wenn das Ausschussgerät ausfällt oder Ausschussteile unkontrolliert wieder in die Produktion gelangen können.
Einer der schwerwiegendsten Verpackungsfehler ist die falsche Verpackung des richtigen Medikaments – oder die richtige Verpackung mit falscher Stärke, falschem Etikett, falscher Charge oder falschem Verfallsdatum. Die Identitätskontrolle verdient die gleiche Aufmerksamkeit wie die physische Unversehrtheit der Verpackung.
Wie man das richtige pharmazeutische Verpackungssystem auswählt
Vor der Genehmigung eines Verpackungssystems muss Folgendes bestätigt werden:
- Es entspricht der Darreichungsform und dem Verabreichungsweg.
- Es reguliert relevante Feuchtigkeit, Sauerstoff, Licht, Temperatur und mikrobielle Risiken.
- Seine Bestandteile sind mit der Rezeptur kompatibel.
- Es gewährleistet die erforderliche Haltbarkeitsdauer.
- Es ist beständig gegen Abfüllung, Versiegelung, Verschließung, Sterilisation und Handhabung.
- Es erfüllt die geltenden Anforderungen an Kindersicherheit und Manipulationssicherheit.
- Patienten können es öffnen, verstehen, dosieren und richtig anwenden.
- Beschriftungen und Variablencodes bleiben lesbar.
- Die erforderlichen DSCSA-Kennungen können ausgedruckt und überprüft werden.
- Die Anlagen können es mit einer stabilen, marktgerechten Rate verarbeiten.
- Inspektions- und Aussortierungssysteme erkennen kritische Mängel.
- Die Lieferanten stellen Spezifikationen, Rückverfolgbarkeit und Änderungsmitteilungen bereit.
- Die Vertriebsprüfung bildet die beabsichtigte Lieferkette ab.
- Die Dokumentation erfüllt die Anforderungen jedes Zielmarktes.
Häufige Fehler bei der Einhaltung der Verpackungsvorschriften
| Fehler | Wahrscheinliche Folge | Besseres Vorgehen |
|---|---|---|
| Die Genehmigung von Verpackungen allein auf Grundlage eines Materialzertifikats | Nicht bewertetes Systemrisiko | Bewerten Sie das komplette Behälterverschlusssystem. |
| Auswahl der Verpackung vor der Definition der Arzneimittelrisiken | Unzureichender oder unnötiger Schutz | Beginnen Sie mit der Formulierung und dem Verwendungszweck. |
| Verwechslung von kindlichem Widerstand mit Beweisen für Manipulation | Falsche Compliance-Strategie | Bewerten Sie jede Anforderung separat. |
| Es werden nur leere Pakete getestet | Produktbezogene Fehler bleiben verborgen | Testen Sie das eigentliche Medikament und die kommerzielle Verpackung. |
| Nur die maximale Maschinengeschwindigkeit nutzen | Instabile kommerzielle Produktion | Nachhaltige Betriebsbedingungen validieren |
| Die Anwesenheit von Code wird als Serialisierung Einhaltung | Falsche oder nicht verbundene Daten | Überprüfen Sie Inhalt, Lesbarkeit, Ablehnung und Datenaustausch. |
| Wiederverwendung alter Daten nach einer Komponentenänderung | Nicht unterstützte Eignung oder Stabilität | Führen Sie eine dokumentierte Änderungsanalyse durch. |
| Transportbedingungen außer Acht gelassen | Beschädigung der Versiegelung, des Verschlusses oder des Produkts | Testen Sie realistische Verteilungsgefahren |
| Sich ausschließlich auf visuelle Leckageprüfung verlassen | Kleine Defekte bleiben unentdeckt. | Verwenden Sie eine begründete Integritätsprüfungsmethode |
| Lieferantenwechsel unkontrolliert lassen | Unbemerkte Materialabweichung | Formelle Änderungsmitteilung erforderlich |
Das Arzneimittel, das Behälterverschlusssystem, der Verpackungsprozess und die Vertriebsbedingungen sind als ein kontrolliertes System zu genehmigen – nicht als separate Kaufentscheidungen.
Fazit
Die Einhaltung der Vorschriften für pharmazeutische Verpackungen erfordert mehr als die Auswahl von Flaschen, Blisterverpackungen, Ampullen oder Beuteln. Das gesamte System muss den Wirkstoff schützen, mit der Formulierung kompatibel bleiben, einen reibungslosen Ablauf auf der Verpackungslinie gewährleisten, die korrekte Identifizierung und Anwendung durch den Patienten ermöglichen und Lagerung und Vertrieb standhalten.
Die gemeinsame Bewertung des Arzneimittels, der Verpackungskomponenten, der Ausrüstung, der Prozessparameter, der Inspektionssysteme und der Lieferkette bildet die stärkste Grundlage für eine zuverlässige kommerzielle Verpackung.
Häufig gestellte Fragen
Welche Anforderungen stellt die FDA an pharmazeutische Verpackungen?
Die FDA schreibt vor, dass Arzneimittelbehälter und -verschlüsse reaktionsarm, frei von Zusatzstoffen, nicht absorbierend, sauber und vor Kontamination oder Zersetzung schützend sein müssen. Verpackung und Etikettierung unterliegen zudem schriftlichen CGMP-Verfahren.
Was sind die 5 Anforderungen an Verpackungen?
Es gibt keine allgemeingültige offizielle Liste, aber Arzneimittelverpackungen sollten Folgendes enthalten:
- Arzneimittelverträglichkeit
- Umweltschutz
- Unversehrtheit der Verpackung
- Genaue Identifizierung
- Sichere, vorschriftsmäßige Verwendung
Die genauen Anforderungen hängen vom Arzneimittel, der Darreichungsform, den Anwendern, der Lagerung und dem Markt ab.
Welche ISO-Norm gilt für pharmazeutische Verpackungen?
Der wichtigste Standard für Lieferanten von Primärverpackungen für Arzneimittel ist ISO 15378:2017, einschließlich der Änderung von 2024. Er kombiniert das Qualitätsmanagement nach ISO 9001 mit den GMP-Anforderungen für die Entwicklung, Herstellung und Lieferung von Primärverpackungsmaterialien.
Was sind die 21 CFR-Richtlinien für Arzneimittel?
Titel 21 CFR enthält die US-amerikanischen FDA-Vorschriften für Arzneimittel. Teil 210 regelt die allgemeinen CGMP-Richtlinien für Arzneimittel, Teil 211 die Vorschriften für Fertigarzneimittel und Teil 314 die Zulassungsanträge für neue Arzneimittel. Weitere Teile gelten für Biologika und Spezialprodukte.
Quellen
- 21 CFR 211.94 – Behältnisse und Verschlüsse für Arzneimittel
- USP Allgemeines Kapitel <671> – Behälter: Leistungsprüfung
- USP – Aktuelle und zukünftige Kapitel zu extrahierbaren Stoffen, auslaugbaren Stoffen und Kunststoffverpackungen
- CPSC – Gesetz zur Verhütung von Vergiftungen durch Verpackungen
- CPSC – Häufig gestellte Fragen zu Spezialverpackungen und PPPA
- 21 CFR 211.132 – Manipulationssichere Verpackungen für rezeptfreie Humanarzneimittel
- 21 CFR 211.122 – Kriterien für die Materialprüfung und -verwendung
- 21 CFR 211.130 – Verpackungs- und Etikettierungsvorgänge
- 21 CFR 211.125 – Kennzeichnungspflicht
- FDA – Gesetz zur Sicherheit der Arzneimittelversorgungskette
- FDA-DSCSA-Produktkennzeichnungsanforderungen
- Häufig gestellte Fragen zu den Anforderungen der FDA-DSCSA-Produktverfolgung
- USP Allgemeines Kapitel <1207> – Bewertung der Verpackungsintegrität: Sterile Produkte
- FDA – Änderungen an Behälterverschlusssystemen und -komponenten: Glasfläschchen und -stopfen
Dieser Artikel bietet allgemeine Informationen zur Verpackung und ersetzt keine produktspezifische Prüfung hinsichtlich Regulierung, Qualität, Stabilität oder Recht.
